刘休仁是宋文帝的第12个儿子，年仅10岁就被封为建安王，食邑两千户。此后官运亨通，加上他能力出众，很快就成为刘宋王朝的顶梁柱，位高权重，为刘宋王朝立下不少汗马功劳。

当时，刘宋王朝的皇帝是前废帝刘子业，刘子业是出了名的昏君，生性残暴不仁，经常随意杀害大臣，但他很怕他的几个叔叔，就把他们抓起来囚禁在宫里，成天殴打凌辱他们。刘休仁、刘彧和刘休佑他们三个都很胖，刘子业就用笼子把他们装起来称重量，刘彧最肥，刘子业就叫他“猪王”，刘仁林叫“杀王”，刘休佑叫“贼王”。此外东海王刘袆很笨，刘子业就叫他“驴王”，而另外两个王年纪还小，所以倒还没事。刘子业曾经用木槽装满饭，里面再加些杂食，搅拌均匀，然后在地上挖个坑，放些泥水在里面，把刘彧脱光衣服扔进坑里，让他用嘴在木槽里吃饭，以此来取乐。刘子业前后想杀死三王有数十次之多。刘休仁工于心计，经常讲笑话给刘子业听，对他阿谀奉承，才让他们没有被杀。刘子业经常在刘休仁面前命令刘休仁的手下侮辱刘休仁的母亲杨太妃，他的手下没办法，只好从命。后来刘子业还把杨太妃赏给右卫将军刘道隆，那个厚颜无耻的刘道隆还很乐意，出尽了丑态。刘彧有一次惹怒了刘子业，刘子业把他的衣服脱光，手脚捆起来，说：“今天要杀猪！”刘休仁笑着对刘子业说“：猪不应该今天死。”刘子业问为什么，刘休仁说：“等太子生下来，再杀了这猪好取他的肝肺。”刘子业才放过了刘彧。

后来刘子业想去南方巡游，想杀了三王再出发，当天晚上刘子业被杀，刘彧继承了皇位，三王终于熬出了头。

刘彧一直记着刘休仁救过他的命，于是给他加官晋爵，当时刘道隆担任护军，刘休仁说：“我不能和他那种人同朝为臣。”刘彧就把刘道隆杀掉了。

刘休仁和刘彧年龄差不多，而且都喜欢文学，当年又一起共患难，又是刘彧的救命恩人，一向关系很好。后来地方上有人造反，一直打到京城附近，刘休仁亲自带兵出征，平定叛乱，立了大功，所以他非常受宠，朝廷上下都很尊敬他，大臣们都围着他转，刘彧渐渐地开始不高兴起来。刘休仁看出了刘彧的不满，上表主动请求解除扬州刺史的职位，刘彧允许了，后来刘彧升任他为太尉，担任司徒一职，他坚决辞让，不去赴任，想保全自己。刘彧晚年的时候特别喜欢猜忌别人，变得越来越多疑，刘休仁开始察觉不安。后来刘彧杀掉了当初共患难的刘休佑，刘休仁的恐惧也变得更加严重。这一年刘彧病重，和杨运长等人讨论他死后的安排，担心他的几个弟弟位高权重，太子年纪还小，怕将来朝廷会不安定。杨运长又担心刘彧死后，刘休仁肯定会充当周公那样的角色，他们这些人就会失去大权，于是很赞成刘彧的想法。刘彧病重期间，宫内外的人遇到什么事都让刘休仁来裁定，朝廷官员也都跑到刘休仁的家里拍刘休仁亲信们的马屁，而刘休仁来者不拒，一一接待。有的正直的官员看在眼里，急在心头，都害怕会出事。刘彧本来就对刘休仁怀有戒心，这次又听说人心都归顺了他，于是召刘休仁进宫，刘休仁拜见完了之后，刘彧对他说“：晚上就在尚书省休息吧，明天就可以早点来了，”当天晚上，刘彧派人给刘休仁送去了毒药，将他赐死。刘休仁死的时候年仅39岁。

刘彧和刘休仁的关系一直都很好，要杀掉他完全是怕刘休仁以后对他的后代不利。刘休仁死后，刘彧悲痛到了极点，对别人说：“我和他年纪差不多，小时候就在一起玩，形影不离。刘子业统治时期，他的功劳确实很大，但是为了国家大事考虑，不得不把他除掉。”说完后流泪不止，根本没办法停下来。