永徽元年（650年）正月六日，高宗立嫡妻王氏为皇后。七日，封长子陈王李忠为雍州牧。九月，高侃击擒突厥车鼻可汗，高宗分置单于、瀚海二都护府。
永徽二年（651年）正月，西突厥贺鲁自立为沙钵略可汗。七月，沙钵略可汗攻入庭州，唐高宗派遣梁建方率军征讨。
永徽四年（653年），房遗爱、高阳公主、巴陵公主、薛万彻、柴令武等人谋反，密谋拥立荆州王李元景为帝，事情败露。二月三日，房遗爱、薛万彻、柴令武等都被处死；李元景、巴陵、高阳公主都被赐以自杀。左骁卫大将军、安国公执失思力发配到辒州充军；侍中兼太子詹事、平昌县公宇文节发配到桂州充军。吴王李恪、江夏王李道宗、蜀王李愔等因得罪长孙无忌和褚遂良，或死或贬。经过此事，唐高宗皇位的重大威胁势力被铲除。
乾纲独断
早在李治还是太子的时候，就与大他四岁的太宗才人武氏私通；唐太宗驾崩后，武氏依唐后宫之例，入感业寺削发为尼。永徽元年（650年）五月，唐高宗在太宗周年忌日入感业寺进香之时，又与武氏相遇，两人相认并互诉离别后的思念之情。永徽二年（651年）五月，唐高宗的孝服已满，武氏便再度入宫。同年，百济侵犯新罗边境，兼并新罗大片领土，新罗派使者金法敏恳请唐高宗“诏百济令归所侵之城”。高宗于是诏令百济国王曰：“朕万国之主，岂可不恤危籓（新罗）！王（百济国王）所兼新罗之城，并宜还其本国。”然后“解患释纷，韬戈偃革，百姓获息肩之愿，无战争之劳。”若不从命，便支持新罗同百济决战，“亦令约束高丽，不许远相救恤。高丽若不承命，即令契丹诸蕃渡辽泽入抄掠。王可深思朕言，自求多福。”
永徽三年（652年）五月，武则天被拜为二品昭仪。她再次入宫，深知王皇后的心意，遂对王皇后卑躬屈膝，百依百顺。王皇后不断在高宗面前称赞她，更加深了高宗对她的宠爱，为她提供了步步登高的阶梯。而同时王皇后、萧淑妃都遭冷遇了。最后，高宗决心要废王立武，改换皇后。他也深知此事非同小可，遂事先征求有关大臣的意见。
长孙无忌是高宗的舅父，褚遂良参与过太宗很多军政大事的决策，被太宗视为“忠烈”之臣。太宗临终时，特意向他们两人托付后事，并明确表示：“我仁孝的儿子儿媳，如今就托付给两位爱卿了。[10]太子自幼仁孝，这都是你们了解的，一定要好好辅佐他！”同时又对高宗说：“有长孙无忌和褚遂良在，你即位之后可以不用愁了。”[11]显然，废立皇后是非听取这二位顾命大臣的意见不可的。高宗先礼后兵，自己亲自前往长孙无忌住宅表明态度，武则天母亲杨氏、许敬宗等人也曾劝说长孙无忌顺水推舟，都无济于事。接着，高宗又召长孙无忌、李勣、于志宁、褚遂良等人入内殿，征求他们对改立皇后的意见。李勣采取明哲保身的态度，借口有病，根本没有入内。于志宁胆小怕事，不明确表态；褚遂良、长孙无忌坚决反对。勿庸置疑，高宗要改立皇后，必须采取果断措施。
永徽六年（655年）十月，高宗不再考虑元老派的反对，下诏废王皇后，十一月立武则天为后，皇后正式易人。不仅如此，长孙无忌、褚遂良又先后被贬官。
建立东都
显庆元年（656年），李治下令重建被毁的洛阳乾元殿与应天门，并于次年（657年）二月移驾洛阳，颁布《建东都诏》，称洛阳“中兹宇宙，通赋贡於四方，交乎风雨，均朝宗於万国”，于是改洛阳宫为东都，洛州官吏员品并如雍州。自此唐朝正式实行两京制。
显庆三年（658年），褚遂良死于爱州（治所在今越南清化），显庆四年（659年）七月，长孙无忌于黔州（治所在今重庆彭水）被逼自杀。长孙无忌这棵大树一倒，关陇集团许多元老派人物都受到株连，从此以后，高宗在政治上不再受人制约，一切都自作主张。
显庆五年（660年），十一月戊戌朔，邢国公苏定方平定百济后，献百济国王扶余义慈、太子隆等五十八人俘于东都洛阳紫微城正南门——则天门，唐高宗责问后下诏释放。
高宗废王立武，改换皇后的问题，已超出了皇帝家务事的范围。褚遂良坚决反对的理由，是皇后出身世家，而且是先帝为高宗选择的，轻易废后，即是违先帝之命，即使想要更换皇后，也要在世族大家中选择，没有必要非要是武氏。王皇后出身名门大族，武氏出身低微。这种门第观念，反映着士族官僚与庶族官僚的矛盾。士族地主势力的没落，庶族地主势力的上升，是南北朝后期以来的历史潮流。高宗敢冒“违先帝之命”的风险，打破士族势力的威胁，直接掌握政权，正是他不愿任人摆布，敢作敢为的具体表现。昏懦的皇帝是不可能有这种胆量和作为的。
帝后同朝
显庆五年（660年）以后，高宗经常头晕目眩，影响处理政务。武则天乘机插手政治，开始参与国家大事。武则天取得皇后的地位并不满足，她还想进一步掌握政权。于是，她一方面排除异己，扫清政治道路上的障碍；一方面又组织力量，培植私人势力，为自己进一步掌权做准备。李治因武后慢慢有主导政局的趋势，一度有废后的打算，未料计划被武后得知，武后向李治申诉辩解，事情遂作罢，但是协助李治拟诏的上官仪则遭族诛。这件事情过后，李治再也无由压制武后。显庆末年，李治患风眩头重，目不能视，难于操持政务，武后得以逐渐掌握朝政，李治在武后的建议下使用天皇称号，与天后武氏并称二圣。武则天为了取得政权，还想尽一切办法表现自己的政治才能。